Xeroderma pigmentosum

• definitie
• Differentiële diagnose

definitie

Xeroderma pigmentosum is een erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door defecte herstelmechanismen bij DNA-herstel tijdens celdeling. Deze defecten leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor licht (Lichtgevoeligheid) van de huid tegen UV-straling, vroegtijdige huidveroudering en een extreem verhoogd risico op huidkanker vanaf jonge leeftijd. Bovendien kunnen ziekten van het zenuwstelsel en de ogen optreden.

Epidemiologie

Xeroderma pigmentosum is erg zeldzaam. De frequentie is wereldwijd rond 1: 1.000.000, in Europa echter op 1: 125.000, in Japan zelfs op 1: 40.000. De meeste patiënten komen uit Japan, Duitsland, Noord-Afrika, Noord-Amerika en Turkije. mannen en vrouwen worden evenzeer beïnvloed.

geschiedenis

Eerst werd beschreven Xeroderma pigmentosum 1870 door Ferdinand von Hebra (1816-1880), Oostenrijkse dermatoloog uit Wenen en Moritz Kaposi (1837-1902), Hongaarse dermatoloog ook uit Wenen. Ze noemden XP-release in 1870 "Textbook of Skin Diseases" als xeroderma of als perkamenthuid en gedefinieerd als een Weefsel krimp (atrofie) van de huid. In een publicatie in 1882 wees Kaposi op pigmentafwijkingen als een belangrijk symptoom en gaf deze ziekte daarom de naam Xeroderma pigmentosum.
Albert Neisser (1855-1916), Duitse dermatoloog, ontdekte in 1883 als eerste dat er ook neurologische aandoeningen bij betrokken waren Xeroderma pigmentosum in contact te blijven. Een paar jaar na de ontdekking van Neisser herkende Charles Louis Xavier Arnozan (1852-1928), Franse dokter, de schadelijke effecten van licht en lucht over het verloop van de ziekte van Xeroderma pigmentosum.

In 1969 publiceerde J.E. Cleaver identificeerde de oorzaak van Xeroderma pigmentosum en zette daarmee de eerste stap om de centrale rol van DNA-mutaties te begrijpen kanker. Hierdoor heeft de ziekte een speciale plaats in de geschiedenis van de geneeskunde gekregen.

Oorzaken van xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum is een erfelijke ziekte die autosomaal recessief wordt geërfd, d.w.z. twee defecte genen moeten samenkomen, d.w.z. beide ouders moeten het defecte gen dragen om de ziekte te laten uitbreken. Blootstelling aan de zon, UVB-straling meer dan UVA-straling, verandert het DNA dat zich in cellen bevindt die aan de zon worden blootgesteld. Een bestanddeel van het DNA, de base thymine, verdubbelt bijzonder vaak, waardoor de nieuwe DNA-streng functioneel wordt geïnactiveerd. Gewoonlijk heeft de cel reparatiemechanismen om de fout te herstellen. Bij xeroderma pigmentosum zijn deze mechanismen verminderd of defect.

Er zijn zeven verschillende soorten XP, die zijn onderverdeeld volgens de locatie van het gendefect (AG), en een variant met verschillende gendefecten: In de XP-groepen is een mechanisme verminderd of defect, waardoor de tweede thyminebase uit de Knip de DNA-streng uit en vervang deze door de juiste basis (Excisie-mechanisme). Daarom blijven de dubbele thyminebasen behouden (Thymine-dimeren) en worden vervolgens volledig weggesneden door een defect noodmechanisme, wat leidt tot een mutatie van de DNA-streng en dus tot een mutatie van het lichaam. Dit leidt tot een ophoping van DNA-schade en mutaties door UV-straling, medicijnen of vrije radicalen.

Soorten

De classificatie van Xeroderma pigmentosum is ontwikkeld uit voltooiingsgroepen. Deze waren Bindweefselcellen (Fibroblasten) van verschillende XP-patiënten. Als het DNA-reparatiedefect aanhield na de fibroblastfusie, waren de patiënten van hetzelfde XP-type. Maar toen het defect van het DNA-herstel niet meer bestond, leden de patiënten verschillende soorten ziekte. Deze classificatie werd later bevestigd door genetische analyse. Bij sommige typen XP kan het genetisch defect ook worden gediagnosticeerd door directe genoverdracht. Op dit moment is deze routinematige genetische analyse alleen beschikbaar voor het XPA-gen, en voor de overige typen is de ontwikkeling gaande.

De soorten (A-G) verschillen in Leeftijd bij aanvang, frequentie, Ernst van de ziekte en Type veroorzaakt door UV-straling Tumoren. Sommige typen (A, B, F en G) kunnen ook worden geassocieerd met neurologische aandoeningen.

• Type A: vroege leeftijd bij aanvang; zeer hoge lichtgevoeligheid (Lichtgevoeligheid); Huidtumor: spinocellulair carcinoom; Functie van het defecte gen: ontdekking van beschadigd DNA; gebruikelijk in Japan, geassocieerd met DeSanctis-Cacchione-syndroom
• Type B: zeer hoge lichtgevoeligheid; Functie van het defecte gen: scheiding van de dubbele DNA-streng in enkele strengen (enzym = helicase); Overgangssyndroom van Xeroderma pigmentosum en Cockayne-syndroom
• Type C: hoge tot zeer hoge lichtgevoeligheid; Huidtumor: spinocellulair carcinoom, basaalcelcarcinoom; Functie van het defecte gen: ontdekking van beschadigd DNA
• Type D: hoge lichtgevoeligheid; Huidtumor: kwaadaardig melanoom; Functie van het defecte gen: helicase; Overgangssyndroom van XP en Cockayne-syndroom, trichothiodystrofie
• Type E: late aanvangsleeftijd, verhoogde lichtgevoeligheid; Huidtumor: basaalcelcarcinoom; Functie van het defecte gen: ontdekking van beschadigd DNA
• Type F: hoge lichtgevoeligheid; Functie van het defecte gen: splitsing van het DNA (endonuclease)
• Type G: hoge lichtgevoeligheid; Functie van het defecte gen: endonuclease, Xeroderma pigmentosum overgangssyndroom en Cockayne-syndroom
• Variant: late aanvangsleeftijd, verhoogde lichtgevoeligheid; Huidtumor: basaalcelcarcinoom, functie van het defecte gen: structuur van DNA (DNA-polymerase), beter verloop dan de andere typen

Symptomen van xeroderma pigmentosum

Een verhoogde gevoeligheid voor licht is meestal merkbaar bij kleine kinderen. Zelfs een kort verblijf in de zon kan leiden tot zonnebrand, die wekenlang verschijnt als een ontstekingsroodheid (Erytheem) kunnen bestaan. Na maanden of een paar jaar treedt chronische schade door licht op op delen van de huid die aan de zon zijn blootgesteld: lichte of donkere vlekken (De- of hyperpigmentatie), droge huid met weefselverlies (atrofie) en vroegtijdige veroudering van de huid (actinische elastose). Mogelijke voorstadia van huidkanker komen immers al voor in de kindertijd en adolescentie (Precancereuze laesies) en kwaadaardige huidtumoren zoals basaliomen, spinaleiomen en melanomen. Littekens en verminking van de neus en ogen (Verminking) opgemerkt.

Neurologische veranderingen worden gezien bij 20% van alle XP-patiënten. Dit kan reflexstoornissen, spasticiteit, verminderde bewegingscoördinatie (Ataxie), Ziekte van het zenuwstelsel (Neuropathieën) en intelligentiestoornissen. Type A-patiënten kunnen mentale retardatie en dwerggroei ervaren (DeSanctis-Cacchione-syndroom). Oogveranderingen worden gezien bij 40% van de patiënten. De voorste segmenten van het oog en de oogleden worden aangetast. Fotofobie (Fotofobie), Ontsteking van het bindvlies (Conjunctivitis), Zweren (Ulceratie) en pathologische veranderingen in het hoornvlies (Hoornvliesdysplasie).

diagnose

Het is heel belangrijk dat Xeroderma pigmentosum wordt zo vroeg mogelijk gediagnosticeerd. Als Kinderen onder de twee jaar je zou al vlekjes op je zonovergoten huid moeten hebben Xeroderma pigmentosum denk dat kinderen van deze leeftijd normaal gesproken niet zo'n verkleuring zouden moeten hebben. Ook Kinderen met opvallend snelle roodheid in de zon een dermatoloog raadplegen.

De diagnose zelf gebeurt door Teelt van cellen uit bindweefsel (Fibroblasten), door Weefsel uit de huid halen (biopsie) worden gewonnen. Deze worden vervolgens onderzocht op DNA-herstelmechanismen, UV-gevoeligheid en defecte DNA-synthese. Verschillende soorten van de ziekte kunnen door één worden veroorzaakt directe genoverdracht worden gediagnosticeerd. Als het DNA-reparatiemechanisme weer goed werkt nadat een bepaald gen is toegediend, is het het type waarin het gegeven gen defect is.

Zelfs de diagnose van een Embryo's in de buik (prenatale diagnostiek) is mogelijk via genetische analyse.

Differentiële diagnose

Xeroderma pigmentosum moet worden onderscheiden van andere zeldzame syndromen zoals het Cockayne-syndroom, lupus erythematodes en porfyrieën. Net als XP wordt het Cockayne-syndroom veroorzaakt door een defect in het DNA-herstelmechanisme, maar er zijn geen pigmentstoornissen en huidtumoren.

Lupus erythematosus is een auto-immuunziekte waarvan de oorzaak niet volledig bekend is, maar men vermoedt dat er virussen of UV-licht zijn. Er is een overmatige reactie van het afweersysteem van het lichaam tegen de lichaamseigen cellen. De eerste symptomen zijn koorts, vermoeidheid en gevoeligheid voor zonlicht.

Porfyrieën zijn stofwisselingsziekten die verband houden met de verstoring van de structuur van het rode bloedpigment heem. Bij cutane porfyrie, een vorm van porfyrie die de huid aantast, zijn er geen veranderingen in de huid wanneer de huid ondanks de pijn wordt blootgesteld aan direct zonlicht; zwelling, roodheid en zelfs uitgebreide brandwonden treden pas op na 12-24 uur. Andere symptomen zijn littekens, blaarvorming op de huid, afsterven van weefsel en misvorming zoals verlies van de neus, lippen, oorschelpen. Type D komt af en toe voor Trichothiodystrofie verbonden. Het kenmerkende syndroom van deze ziekte is kort, broos haar. Ongeveer de helft van de patiënten heeft een verhoogde lichtgevoeligheid, ook veroorzaakt door defecten in de herstelmechanismen van door UV-licht beschadigd DNA.

Behandeling van xeroderma pigmentosum

Er is geen therapie voor de onderliggende ziekte; patiënten kunnen alleen worden beschermd door UV-straling te vermijden. De door licht veranderde huid moet elke drie tot zes maanden worden gecontroleerd. Voorstadia van laesies moeten worden weggekrast (curettage), Moeten tumoren operatief worden verwijderd.

Onderzoek naar gentherapie geeft echter hoop. Een bacterieel eiwit moet in het lichaam worden ingebracht, dat vervolgens de defecte DNA-herstelmechanismen vervangt en het DNA-herstel overneemt.

profylaxe

Om voor de UV straling Om te kunnen beschermen, helpt uv-ondoorlaatbaar Beschermende kleding en zonnebrandcrème. Bovendien een Bril of een gezichtsmasker worden gedragen met UV-bescherming. De beste manier om zonlicht te vermijden is dit Omschakeling van het dag-nachtritmewat moet worden gedaan in de kindertijd (maanlichtkinderen). Het heeft een aanzienlijke impact op het latere leven en de carrièrekeuze.

Een profylaxe nieuw Huidtumoren kan door Retinoïden zoals isoretinoïne of aromatische retinoïde nemen beproefd worden. Retinoïden zijn daarbij Vitamine A. (Retinol) gerelateerd. De dosis moet echter veel hoger zijn dan bij conventionele therapieën, daarom wordt deze medicamenteuze therapie vaak niet verdragen.

voorspelling

Gezondheidsstatus geleidelijk verslechtert. De kans op kwaadaardige huidtumoren is 2000 keer hoger, waardoor de eerste huidtumor gemiddeld is op de leeftijd van 8 ontstaat. Vaak sterven de patiënten zelfs vóór de leeftijd van drie van kwaadaardige tumoren (Maligniteiten), de Metastasen strooi. Maar er zijn ook patiënten die het zesde decennium van hun leven hebben bereikt. Eentje maar consistente UV-bescherming verbetert de cursus.

Overzicht

Xeroderma pigmentosum is een zeldzame, autosomaal recessieve erfelijke ziekte. Defecte DNA-herstelmechanismen resulteren in niet-herstelde DNA-schade, wat leidt tot cel-, weefsel- en orgaanschade. De levensverwachting wordt verkort.