Anatomie-Lexicon

Chromosomen

Definitie - wat zijn chromosomen?

De genetische samenstelling van een cel wordt opgeslagen in de vorm van DNA (deoxyribonucleïnezuur) en zijn basen (adenine, thymine, guanine en cytosine). In alle eukaryote cellen (dieren, planten, schimmels) is dit in de celkern aanwezig in de vorm van chromosomen. Een chromosoom bestaat uit één samenhangend DNA-molecuul dat aan bepaalde eiwitten is gekoppeld.

De naam chromosoom is afgeleid van het Grieks en kan vrij vertaald worden als "kleurlichaam". Deze naam komt van het feit dat wetenschappers er al heel vroeg in de geschiedenis van de cytologie (1888) in slaagden om ze te kleuren met behulp van speciale basiskleurstoffen en ze te identificeren met een lichtmicroscoop. Ze zijn echter pas echt zichtbaar op een bepaald punt in de celcyclus, mitose (in kiemcellen, meiose) wanneer het chromosoom bijzonder dicht (gecondenseerd) is.

Hoe zijn chromosomen gestructureerd?

Als de volledige DNA-dubbele helix van een cel, dus ongeveer 3,4 x 109 basenparen, met elkaar zou worden verbonden, zou dit resulteren in een lengte van meer dan een meter. De totale lengte van alle toegevoegde chromosomen is slechts ongeveer 115 µm. Dit lengteverschil wordt verklaard door de zeer compacte structuur van de chromosomen, waarin het DNA op een zeer specifieke manier meerdere keren wordt gewikkeld of spiraalvormig.

Histonen, een bijzondere vorm van eiwitten, spelen daarbij een belangrijke rol. Er zijn in totaal 5 verschillende histonen: H1, H2A, H2B, H3 en H4. Twee van de laatste vier histonen vormen samen een cilindrische structuur, de octameer, waar de dubbele helix ongeveer twee keer omheen slingert (= super helix). H1 hecht zich aan deze structuur om deze te stabiliseren.

Dit complex van DNA, octameer en H1 wordt een nucleosoom genoemd. Verscheidene van deze nucleosomen zijn nu "als een parelsnoer" met relatief korte tussenpozen (10-60 basenparen) achter elkaar. De secties tussen de chromosomen staan bekend als spacer-DNA. De individuele nucleosomen komen nu via H1 weer in contact, waardoor een verdere spiraling en dus ook een compressie ontstaat.

De resulterende streng is op zijn beurt weer aanwezig in lussen, die worden gestabiliseerd door een ruggengraat gemaakt van zure niet-histoneiwitten, ook wel bekend als Hertone. Deze lussen zijn op hun beurt weer in spiralen gestabiliseerd door eiwitten, wat resulteert in de laatste compressiefase. Deze hoge mate van compressie treedt echter alleen op in de context van celdeling tijdens mitose.

In deze fase zie je ook de karakteristieke vorm van de chromosomen, die is samengesteld uit twee chromatiden. De plaats waar deze zijn verbonden, wordt de centromeer genoemd. Het verdeelt elk metafasechromosoom in twee korte en twee lange armen, ook wel p- en q-armen genoemd.
Als de centromeer ongeveer in het midden van het chromosoom ligt, wordt het een metacentrisch chromosoom genoemd; als het volledig aan een van de uiteinden van een acrocentrisch chromosoom ligt. De tussenliggende chromosomen worden submetacentrische chromosomen genoemd. Deze verschillen, die al onder de lichtmicroscoop te zien zijn, samen met de lengte, maken een eerste indeling van de chromosomen mogelijk.

Wat zijn de telomeren?

Telomeren zijn de uiteinden van de chromosomen met herhalende sequenties (TTAGGG). Deze bevatten geen relevante informatie, maar dienen eerder om het verlies van meer relevante DNA-coupes te voorkomen. Bij elke celdeling gaat een deel van het chromosoom verloren door het mechanisme van DNA-replicatie.

De telomeren zijn dus in zekere zin een buffer die het punt vertraagt waarop de cel belangrijke informatie verliest door deling. Als de telomeren van een cel minder dan 4.000 basenparen lang zijn, wordt geprogrammeerde celdood (apoptose) geïnitieerd. Dit voorkomt de verspreiding van defect genetisch materiaal in het organisme. Een paar cellen hebben telomerasen, enzymen die de telomeren weer kunnen verlengen.

Naast de stamcellen waaruit alle andere cellen ontstaan, zijn dit kiemcellen en bepaalde cellen van het immuunsysteem. Daarnaast worden telomerasen ook in kankercellen aangetroffen, daarom spreekt men in deze context van een cel van onsterfelijkheid.

Lees hier alles over het onderwerp: Telomeren - Anatomie, functie en ziekten

Wat is chromatine?

Chromatine verwijst naar de volledige inhoud van een celkern, die kan worden gekleurd met een base. Daarom omvat de term naast DNA ook bepaalde eiwitten, b.v. Histonen en hertonen (zie structuur), evenals bepaalde RNA-fragmenten (hn en snRNA).

Afhankelijk van de fase in de celcyclus of afhankelijk van genetische activiteit is dit materiaal in verschillende dichtheden verkrijgbaar. De dichtere vorm wordt heterochromatine genoemd. Om het begrijpelijker te maken, zou men het daarom kunnen beschouwen als een "bewaarvorm" en ook hier opnieuw onderscheid kunnen maken tussen constitutief en facultatief heterochromatine.

Constitutief heterochromatine is de meest compacte vorm, die in alle fasen van de celcyclus in het hoogste condensatieniveau aanwezig is. Het maakt ongeveer 6,5% uit van het menselijk genoom en bevindt zich voornamelijk in de buurt van de centromeren en de uiteinden van de chromosoomarmen (telomeren), in geringe mate maar ook op andere plaatsen (voornamelijk chromosoom 1, 9, 16, 19 en Y). Bovendien bevindt het grootste deel van het constitutieve heterochromatine zich nabij het kernmembraan, d.w.z. aan de randen van de celkern. De ruimte in het midden is gereserveerd voor het actieve chromatine, het euchromatine.

Facultatief heterochromatine is iets minder dicht en kan naar behoefte of afhankelijk van het ontwikkelingsstadium worden geactiveerd en gedeactiveerd. Een goed voorbeeld hiervan is het tweede X-chromosoom bij vrouwelijke karyotypen. Aangezien één X-chromosoom in principe voldoende is om de cel te laten overleven, wat uiteindelijk ook voldoende is voor mannen, wordt een van de twee gedeactiveerd in de embryonale fase. het gedeactiveerde X-chromosoom staat bekend als het Barr-lichaam.

Pas tijdens de celdeling, in de context van mitose, condenseert het volledig, waardoor het zijn hoogste compressie bereikt in de metafase. Omdat de verschillende genen echter vaak verschillend worden uitgelezen - immers niet elk eiwit is altijd in dezelfde hoeveelheid nodig - wordt hier onderscheid gemaakt tussen actief en inactief euchromatine.

Lees hier meer over onder: Chromatin

Haploïde chromosomen

Haploïde (Gr. Haploos = single) betekent dat alle chromosomen van een cel individueel aanwezig zijn, dus niet in paren (diploïde) zoals gewoonlijk het geval is. Dit is de natuurlijke toestand van alle eicellen en zaadcellen, waarin de twee identieke chromatiden aanvankelijk niet worden gescheiden als onderdeel van de eerste meiose, maar alle chromosoomparen eerst worden gescheiden.

Als gevolg hiervan hebben de dochtercellen bij mensen na de eerste meiose slechts 23 in plaats van de gebruikelijke 46 chromosomen, wat overeenkomt met de helft van de haploïde set chromosomen. Omdat deze dochtercellen nog steeds een identieke kopie hebben van elk chromosoom bestaande uit 2 chromosomen, is een tweede meiose nodig, waarbij de twee chromatiden van elkaar gescheiden zijn.

Polytene-chromosomen

Een polytene-chromosoom is een chromosoom dat bestaat uit een groot aantal genetisch identieke chromatiden. Omdat dergelijke chromosomen gemakkelijk te zien zijn onder een lagere vergroting, worden ze soms gigantische chromosomen genoemd. Voorwaarde hiervoor is endoreplicatie, waarbij de chromosomen binnen de celkern meerdere keren worden vermenigvuldigd zonder dat celdeling optreedt.

Wat zijn de functies van de chromosomen?

Het chromosoom als organisatorische eenheid van ons genoom dient er primair voor dat het verdubbelde genoom tijdens de celdeling gelijkmatig over de dochtercellen wordt verdeeld. Om dit te doen, is het de moeite waard om de mechanismen van celdeling of de celcyclus nader te bekijken:

De cel brengt het grootste deel van de celcyclus door in de interfase, dat wil zeggen de hele tijdsperiode waarin de cel niet onmiddellijk op het punt staat zich te delen. Dit is op zijn beurt onderverdeeld in G1-, S- en G2-fasen.

De G1-fase (G voor gap, d.w.z. gap) volgt onmiddellijk op celdeling. Hier neemt de cel weer in omvang toe en vervult algemene metabolische functies.

Vanaf hier kan hij ook overschakelen naar de G0-fase. Dit betekent dat het overgaat in een stadium dat niet meer kan delen en in normale gevallen ook sterk verandert om een heel specifieke functie te vervullen (celdifferentiatie). Om deze taken te vervullen worden zeer specifieke genen intensiever gelezen, andere minder of helemaal niet.

Als een stukje DNA lange tijd niet nodig is, bevindt het zich vaak in de delen van de chromosomen die lange tijd dicht opeengepakt zitten (zie chromatine). Dit heeft enerzijds tot doel ruimte te besparen, maar is naast de andere mechanismen van genregulatie ook een extra bescherming tegen onbedoeld uitlezen. Er is echter ook waargenomen dat onder zeer specifieke omstandigheden gedifferentieerde cellen uit de G0-fase opnieuw in de cyclus kunnen komen.

De G1-fase wordt gevolgd door de S-fase, d.w.z. de fase waarin nieuw DNA wordt gesynthetiseerd (DNA-replicatie). Hier moet het hele DNA in zijn meest losse vorm zijn, d.w.z. alle chromosomen zijn volledig uitgerold (zie structuur).

Aan het einde van de synthesefase wordt het volledige genetische materiaal in de cel gekopieerd. Doordat de kopie via de centromeer (zie structuur) nog aan het originele chromosoom vastzit, spreekt men niet van een duplicatie van de chromosomen.

Elk chromosoom bestaat nu uit twee chromatiden in plaats van één, zodat het later tijdens mitose de karakteristieke X-vorm kan aannemen (strikt genomen geldt de X-vorm alleen voor metacentrische chromosomen). In de daaropvolgende G2-fase vindt de onmiddellijke voorbereiding op celdeling plaats. Dit omvat ook een gedetailleerde controle op replicatiefouten en draadbreuken, die indien nodig kunnen worden gerepareerd.

Er zijn in principe twee soorten celdeling: mitose en meiose. Met uitzondering van de geslachtscellen, ontstaan alle cellen van een organisme door mitose, met als enige taak de vorming van twee genetisch identieke dochtercellen.
Meiose heeft daarentegen als doel genetisch verschillende cellen te genereren:
In een eerste stap worden de corresponderende (homologe) maar niet identieke chromosomen opgedeeld. Pas in de volgende stap worden de chromosomen, die uit twee identieke chromatiden bestaan, gescheiden en weer verdeeld over elk twee dochtercellen, zodat er uiteindelijk uit één precursorcel vier kiemcellen met verschillend genetisch materiaal ontstaan.

De vorm en structuur van de chromosomen zijn essentieel voor beide mechanismen: speciale 'eiwitdraden', het zogenaamde spilapparaat, hechten zich vast aan de sterk gecondenseerde chromosomen en trekken de chromosomen in een fijn gereguleerd proces van het middenvlak (equatoriaal vlak) naar de tegenoverliggende polen van de cel om een om een gelijkmatige verdeling te garanderen. Zelfs kleine veranderingen in de microstructuur van de chromosomen kunnen ernstige gevolgen hebben.

Bij alle zoogdieren bepaalt de verhouding tussen geslachtschromosomen X en Y ook het geslacht van de nakomelingen. In wezen hangt het er allemaal vanaf of het sperma dat zich verenigt met de eicel een X- of Y-chromosoom draagt. Omdat beide vormen van sperma altijd in exact dezelfde mate worden geproduceerd, is de waarschijnlijkheid altijd in evenwicht voor beide geslachten. Dit willekeurige systeem garandeert een gelijkmatiger geslachtsverdeling dan bijvoorbeeld het geval zou zijn bij omgevingsfactoren zoals temperatuur.

Lees meer over het onderwerp: Celkernafdeling

Hoe worden de genen via de chromosomen doorgegeven?

Tegenwoordig weten we dat eigenschappen worden overgeërfd via genen die in de vorm van DNA in de cellen worden opgeslagen. Deze zijn op hun beurt verdeeld in 46 chromosomen, waarop de 25.000-30000 menselijke genen zijn verdeeld.

Naast de eigenschap zelf, die het fenotype wordt genoemd, is er ook de genetische tegenhanger, die het genotype wordt genoemd. De plaats waar een gen zich op een chromosoom bevindt, wordt een locus genoemd. Omdat mensen elk chromosoom dubbel hebben, komt elk gen ook twee keer voor. De enige uitzondering hierop zijn de X-chromosomale genen bij mannen, aangezien het Y-chromosoom slechts een fractie van de genetische informatie bevat die op het X-chromosoom wordt aangetroffen.

Verschillende genen die zich op dezelfde locus bevinden, worden allelen genoemd. Vaak zijn er meer dan twee verschillende allelen op één locus. Men spreekt dan van polymorfisme. Zo'n allel kan simpelweg een onschadelijke variant zijn (normale variant), maar ook pathologische mutaties, die de trigger kunnen zijn voor een erfelijke ziekte.

Als de mutatie van een enkel gen voldoende is om het fenotype te veranderen, spreekt men van monogene of Mendeliaanse overerving. Veel van de erfelijke eigenschappen worden echter overgeërfd via verschillende op elkaar inwerkende genen en zijn daarom veel moeilijker te bestuderen.

Omdat moeder en vader elk een van hun twee genen doorgeven aan het kind in een Mendeliaanse erfenis, zijn er in de volgende generatie altijd vier mogelijke combinaties, waarbij deze ook in relatie tot één eigenschap hetzelfde kunnen zijn. Als beide allelen van een individu hetzelfde effect hebben op het fenotype, is het individu homozygoot met betrekking tot dit kenmerk en wordt het kenmerk dienovereenkomstig volledig uitgedrukt.

Heterozygoten hebben twee verschillende allelen die op verschillende manieren met elkaar kunnen interageren: als het ene allel dominant is over het andere, onderdrukt het zijn expressie volledig en wordt de dominante eigenschap zichtbaar in het fenotype. Het onderdrukte allel wordt recessief genoemd.

In het geval van een codominante overerving kunnen beide allelen zich onaangetast door elkaar uitdrukken, terwijl er in het geval van een tussenvererving sprake is van een combinatie van beide kenmerken. Een goed voorbeeld hiervan is het AB0-bloedgroepensysteem, waarin A en B co-dominant zijn met elkaar, maar 0 dominant over elkaar.

Wat is de normale set chromosomen bij mensen?

Menselijke cellen hebben 22 geslachtsonafhankelijke chromosomenparen (autosomen) en twee geslachtschromosomen (gonosomen), dus in totaal 46 chromosomen vormen één set chromosomen.

Autosomes komen meestal in paren. De chromosomen van een paar zijn qua vorm en volgorde van genen vergelijkbaar en worden daarom homoloog genoemd. De twee X-chromosomen van vrouwen zijn ook homoloog, terwijl mannen een X- en een Y-chromosoom hebben. Deze verschillen in vorm en aantal aanwezige genen waardoor van homologie niet meer gesproken kan worden.

Kiemcellen, d.w.z. ei- en zaadcellen, hebben door meiose slechts de helft van de chromosoomset, namelijk 22 individuele autosomen en één gonosoom. Doordat de kiemcellen tijdens de bevruchting samensmelten en soms hele segmenten verwisselen (crossover), ontstaat er een nieuwe combinatie van chromosomen (recombinatie). Alle chromosomen samen worden het karyotype genoemd, dat op enkele uitzonderingen na (zie chromosoomafwijkingen) identiek is bij alle individuen van hetzelfde geslacht.

Hier kom je alles te weten over het onderwerp: Mitose - eenvoudig uitgelegd!

Waarom zijn er altijd chromosomenparen?

In wezen kan deze vraag worden beantwoord met één zin: omdat is aangetoond dat het nuttig is. De aanwezigheid van chromosoomparen en het principe van recombinatie zijn essentieel voor overerving in termen van seksuele voortplanting. Op deze manier kan bij toeval een volledig nieuw individu ontstaan uit het genetisch materiaal van twee individuen.

Dit systeem vergroot enorm de verscheidenheid aan eigenschappen binnen een soort en zorgt ervoor dat het zich veel sneller en flexibeler kan aanpassen aan veranderde omgevingsomstandigheden dan alleen mogelijk zou zijn door mutatie en selectie.

De dubbele set chromosomen heeft ook een beschermend effect: als een mutatie van een gen tot een storing zou leiden, zit er nog een soort "reservekopie" in het tweede chromosoom. Dit is niet altijd voldoende voor het organisme om de storing te compenseren, vooral als het gemuteerde allel dominant is, maar het vergroot de kans daarop. Bovendien wordt de mutatie op deze manier niet automatisch doorgegeven aan alle nakomelingen, wat op zijn beurt de soort beschermt tegen overdreven radicale mutaties.

Wat is een chromosoommutatie?

Genetische defecten kunnen ontstaan door ioniserende straling (bv. Röntgenstraling), chemische stoffen (bv. Benzopyreen in sigarettenrook), bepaalde virussen (bv. HP-virussen) of kunnen, met een geringe waarschijnlijkheid, ook puur door toeval ontstaan. Er zijn vaak meerdere factoren betrokken bij de ontwikkeling ervan. Dergelijke veranderingen kunnen in principe in alle lichaamsweefsels optreden, maar om praktische redenen beperkt de analyse zich meestal tot lymfocyten (een speciaal type immuuncel), fibroblasten (bindweefselcellen) en beenmergcellen.

Een chromosoommutatie is een belangrijke structurele verandering in individuele chromosomen.De afwezigheid of toevoeging van hele chromosomen, aan de andere kant, zou een genoom- of ploïdie-mutatie zijn, terwijl de term genmutatie verwijst naar relatief kleine veranderingen binnen een gen. De term chromosoomafwijking (Latijn aberrare = afwijken) is wat ruimer en omvat alle veranderingen die met een lichtmicroscoop kunnen worden gedetecteerd.

Mutaties kunnen heel verschillende effecten hebben:

Stille mutaties, d.w.z. mutaties waarbij de verandering geen effect heeft op het individu of hun nakomelingen, zijn nogal atypisch voor chromosoomafwijkingen en worden vaker aangetroffen op het gebied van gen- of puntmutaties.
Een mutatie met verlies van functie is wanneer de mutatie resulteert in een verkeerd gevouwen en daardoor functioneel eiwit of helemaal geen eiwit.
Zogenaamde gain-of-function-mutaties veranderen het soort effect of de hoeveelheid geproduceerde eiwitten zodanig dat er geheel nieuwe effecten ontstaan. Dit is enerzijds een cruciaal mechanisme voor evolutie en dus voor het voortbestaan van een soort of het ontstaan van nieuwe soorten, maar anderzijds kan het, zoals bij het Philadelphia-chromosoom, ook een beslissende bijdrage leveren aan de ontwikkeling van kankercellen.

De bekendste van de verschillende vormen van chromosoomafwijkingen zijn waarschijnlijk de numerieke afwijkingen, waarbij individuele chromosomen maar één keer (monosomie) of zelfs drievoudig (trisomie) aanwezig zijn.

Als dit alleen van toepassing is op een enkel chromosoom, wordt dit aneuploïdie genoemd en wordt de hele chromosoomset beïnvloed door polyploïdie (tri- en tetraploïdie). In de meeste gevallen ontstaat deze maldistributie tijdens de ontwikkeling van kiemcellen door niet-scheiding (non-disjunctie) van de chromosomen tijdens celdeling (meiose). Dit leidt tot een ongelijke verdeling van de chromosomen over de dochtercellen en daarmee tot numerieke aberratie bij het zich ontwikkelende kind.

Monosomieën van niet-geslachtschromosomen (= autosomen) zijn onverenigbaar met het leven en komen daarom niet voor bij levende kinderen. Met uitzondering van trisomieën 13, 18 en 21, leiden autosomale trisomieën bijna altijd tot spontane abortussen.

In ieder geval zijn er, in tegenstelling tot de afwijkingen van de geslachtschromosomen, die ook onopvallend kunnen zijn, altijd ernstige klinische symptomen en meestal ook meer of minder uitgesproken uiterlijke afwijkingen (dysmorfie).

Zo'n maldistributie kan ook later in het leven optreden met mitotische celdeling (alle cellen behalve kiemcellen). Omdat er naast de aangetaste cellen ook onveranderde cellen zijn, spreekt men van een somatisch mozaïek. Met somatisch (Grieks soma = lichaam) worden alle cellen bedoeld die geen geslachtscellen zijn. Omdat slechts een klein deel van de lichaamscellen wordt aangetast, zijn de symptomen meestal veel milder. Daarom blijven mozaïeksoorten vaak lange tijd onopgemerkt.

Hier kom je alles te weten over het onderwerp: Chromosoommutatie

Wat is chromosomale afwijking?

Structurele chromosoomafwijkingen komen in principe overeen met de definitie van chromosoommutatie (zie hierboven). Als de hoeveelheid genetisch materiaal gelijk blijft en simpelweg anders wordt verdeeld, spreekt men van een gebalanceerde afwijking.

Dit gebeurt vaak via translocatie, d.w.z. de overdracht van een chromosoomsegment naar een ander chromosoom. Als het een uitwisseling is tussen twee chromosomen, spreekt men van wederzijdse translocatie. Aangezien slechts ongeveer 2% van het genoom nodig is om eiwitten te produceren, is de kans erg klein dat een dergelijk gen op het breekpunt staat en daardoor zijn functie verliest of daarin wordt aangetast. Daarom blijft een dergelijke uitgebalanceerde afwijking vaak onopgemerkt en wordt deze over meerdere generaties doorgegeven.

Dit kan echter leiden tot een verkeerde verdeling van chromosomen tijdens de ontwikkeling van de geslachtscellen, wat kan resulteren in onvruchtbaarheid, spontane miskramen of nakomelingen met een onevenwichtige afwijking.

Een onevenwichtige afwijking kan echter ook spontaan optreden, dus zonder familiegeschiedenis. De kans dat een kind levend geboren wordt met ongebalanceerde aberratie hangt sterk af van de aangetaste chromosomen en varieert tussen 0 en 60%. Dit leidt tot verlies (= schrapping) of duplicatie (= verdubbeling) van een chromosoomsegment. In deze context spreekt men van partiële mono- en trisomieën.

In sommige gevallen komen deze samen voor in twee verschillende regio's, waarbij gedeeltelijke monosomie meestal meer doorslaggevend is voor het optreden van klinische symptomen. Dit zijn prominente voorbeelden van een verwijdering Cat Scream Syndrome en Wolf-Hirschhorn Syndrome.

Van een microdeletie is sprake als de verandering niet meer met de lichtmicroscoop te bepalen is, dus als het gaat om het verlies van één of enkele genen. Dit fenomeen wordt beschouwd als de oorzaak van het Prader-Willi-syndroom en het Angelman-syndroom en houdt nauw verband met de ontwikkeling van retionoblastoom.

De Robertson-translocatie is een speciaal geval:
Twee acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21, 22) verenigen zich op hun centromeer en vormen, na het verliezen van de korte armen, een enkel chromosoom (zie structuur). Hoewel dit resulteert in een verminderd aantal chromosomen, wordt dit een gebalanceerde aberratie genoemd, omdat het verlies van de korte armen in deze chromosomen gemakkelijk kan worden gecompenseerd. Ook hier zijn de effecten vaak pas merkbaar bij volgende generaties, aangezien de kans op miskramen of levende kinderen met een trisomie zeer groot is.

Als er binnen een chromosoom twee breuken zijn, kan het gebeuren dat het tussensegment 180 ° wordt gedraaid en in het chromosoom wordt opgenomen. Dit proces, dat inversie wordt genoemd, is alleen uit balans als het breekpunt in een actief gen ligt (2% van het totale genetisch materiaal). Afhankelijk van of de centromeer zich binnen of buiten het geïnverteerde segment bevindt, is het een peri- of paracentrische inversie. Deze veranderingen kunnen ook bijdragen aan de ongelijke verdeling van het genetisch materiaal over de geslachtscellen.

Bij paracentrische inversie, waarbij het centromeer niet in het omgekeerde segment ligt, kunnen ook kiemcellen met twee of geen centromeer verschijnen. Als gevolg hiervan gaat het bijbehorende chromosoom verloren tijdens de allereerste celdelingen, wat vrijwel zeker tot een miskraam leidt.

Insertie verwijst naar de opname van een chromosoomfragment elders. Ook hier worden de nakomelingen voornamelijk op een vergelijkbare manier getroffen. Vooral na het verwijderen van de eindstukken kan een ringchromosoom ontstaan. Het type en de grootte van de sequenties zijn bepalend voor de ernst van de symptomen. Bovendien kan dit leiden tot onjuiste verdelingen en dus tot mozaïektypes in de lichaamscellen.

Als het metafase-chromosoom tijdens de celdeling niet goed scheidt, kunnen isochromosomen het gevolg zijn. Dit zijn twee exact dezelfde chromosomen die alleen uit lange of alleen korte armen bestaan. In het geval van het X-chromosoom kan dit zich manifesteren als een Ulrich-Turner-syndroom (monosomie X).

Lees meer over dit onderwerp: Chromosomale aberratie

Trisomie 21

Trisomie 21, beter bekend als het syndroom van Down, is misschien wel de meest voorkomende numerieke chromosoomafwijking bij levendgeborenen, waarbij mannen iets vaker worden getroffen (1,3: 1).

De kans dat trisomie 21 optreedt, is afhankelijk van verschillende demografische factoren, zoals de gemiddelde leeftijd bij de geboorte van de moeders, en varieert enigszins van regio tot regio.

95% van de trisomie 21 ontstaat als gevolg van een delingsfout in de context van meiose (kiemceldeling), namelijk non-disjunctie, d.w.z. het niet scheiden van de zusterchromatiden.

Deze worden vrije trisomieën genoemd en komen voor 90% voor bij de moeder, 5% bij de vader en nog eens 5% bij het embryonale genoom.

Nog eens 3% is het gevolg van ongebalanceerde translocaties op chromosoom 14 of als 21; 21 translocatie, waardoor een normaal en een dubbel chromosoom 21 ontstaat. De overige 2% zijn mozaïektypes waarbij de trisomie niet in kiemcellen is voorgekomen en dus niet alle lichaamscellen aantast. Mozaïeksoorten zijn vaak zo mild dat ze lange tijd volledig onopgemerkt kunnen blijven.

In elk geval moet een chromosoomonderzoek worden uitgevoerd om de symptomatisch identieke vrije trisomie te onderscheiden van de mogelijk erfelijke translocatie-trisomie. Een familiegeschiedenis van de vorige generaties kan dan volgen.

Ben je geïnteresseerd in dit onderwerp? Lees hierover het volgende artikel: Trisomie 21

Trisomie 13

Trisomie 13 of Patausyndroom heeft een frequentie van 1: 5000 en is veel zeldzamer dan het syndroom van Down. De oorzaken (vrije trisomieën, translocaties en mozaïektypes) en hun procentuele verdeling zijn echter grotendeels identiek.

In theorie zouden bijna alle gevallen prenataal kunnen worden gediagnosticeerd met behulp van echografie of de PAPP-A-test. Aangezien de PAPP-A-test niet noodzakelijk deel uitmaakt van de routineonderzoeken, wordt ongeveer 80% van de gevallen in Centraal-Europa vóór de geboorte gediagnosticeerd.

Een groeirest, een bilaterale gespleten lip en gehemelte en ongewoon kleine ogen (microftalmie) zijn al te zien op echografie. Bovendien zijn er gewoonlijk misvormingen van de voorhersenen en het gezicht van verschillende gradaties van ernst (holoprosencefalie).

Terwijl in de lobaire vorm de hersenhelften bijna volledig gescheiden zijn en laterale ventrikels worden gecreëerd, is in de semi-lobaire vorm vaak alleen het achterste deel van de hersenen gescheiden en ontbreken de laterale ventrikels. In de meest ernstige vorm, de alobaire vorm, is er geen scheiding van de hersenhelften.

Baby's met een semi-of alobaire vorm sterven meestal direct na de geboorte. Na een maand bedraagt het sterftecijfer ongeveer 50% van de levendgeborenen. Tot de leeftijd van 5 jaar neemt het sterftecijfer door trisomie 13 toe tot 90%. Door de misvormingen in de hersenen blijven de zieken in de meeste gevallen levenslang bedlegerig en kunnen ze niet praten, daarom zijn ze afhankelijk van volledige zorg. Bovendien kunnen er ook uitgebreide fysieke manifestaties van Trismoie 13 zijn.

Lees meer over het onderwerp op: Trisomie 13 bij het ongeboren kind

Trisomie 16

In feite is trisomie 16 de meest voorkomende trisomie (ongeveer 32% van alle trisomieën), maar levende kinderen met trisomie 16 zijn zeer zeldzaam. Over het algemeen komen levendgeborenen alleen voor bij gedeeltelijke trisomieën of mozaïektypes. Van de trisomieën is het meestal verantwoordelijk voor doodgeborenen: 32 van de 100 miskramen als gevolg van chromosomale afwijkingen zijn terug te voeren op deze vorm van trisomie.

Daarom zijn voornamelijk prenataal, d.w.z. prenataal, identificeerbare kenmerken gedocumenteerd. Opvallend hierbij zijn verschillende hartafwijkingen, vertraagde groei, een enkele navelstrengslagader (anders dubbel) en verhoogde halstransparantie, wat verklaard wordt door vochtophoping door het nog niet volledig ontwikkelde lymfesysteem en de verhoogde elasticiteit van de huid in dit gebied. Daarnaast gaat de fysiologische navelbreuk, d.w.z. de tijdelijke verplaatsing van een groot deel van de darm via de navel naar buiten, vaak niet goed terug, wat bekend staat als omphalocele of navelstrengbreuk.

Een flexiecontractuur met gekruiste vingers kan ook vaak op echografie worden gedetecteerd. Bij de weinige levendgeborenen is gegeneraliseerde spierhypotensie, d.w.z. algemene spierzwakte, merkbaar. Dit leidt tot drinkzwakte en kan ervoor zorgen dat het kind kunstmatig moet worden gevoed. De groef met vier vingers die zo kenmerkend is voor trisomieën, komt vaak voor. Ook hier is de frequentie van optreden van de trisomie direct gerelateerd aan de leeftijd van de moeder.

Trisomie 18

Het syndroom van Edwards, d.w.z. trisomie 18, treedt op met een frequentie van 1: 3000. Bij prenatale diagnostiek is het hetzelfde als bij het Patausyndroom: ook hier zouden met dezelfde onderzoeken alle patiënten voor de geboorte volledig teruggevonden kunnen worden. De oorzaken en hun distributies moeten worden vergeleken met andere trisomieën (zie trisomie 21).

Bovendien zijn er in trisomie 18 ook partiële trisomieën die, net als de mozaïektypen, leiden tot veel mildere klinische cursussen. De bijbehorende dysmorfismen zijn ook buitengewoon kenmerkend voor het syndroom van Edwards: bij de geboorte hebben patiënten een sterk verminderd lichaamsgewicht van 2 kg (normaal: 2,8-4,2 kg), een terugwijkend breed voorhoofd, een doorgaans onderontwikkelde onderste helft van het gezicht met een kleine mondopening , smalle oogleden en naar achteren gedraaid, van vorm veranderde oren (faun's oor). Bovendien is de achterkant van het hoofd buitengewoon goed ontwikkeld voor een pasgeborene. De ribben zijn ongewoon smal en kwetsbaar. Pasgeborenen hebben ook een permanente spanning (tonus) van het hele spierstelsel, die echter na de eerste paar weken bij de overlevenden afneemt.

Een ander kenmerkend kenmerk is het kruisen van de 2e en 5e vinger over de 3e en 4e met het totale aantal ingeslagen vingers, terwijl de voeten ongewoon lang (verstreken) zijn, een bijzonder uitgesproken hiel hebben, onvolgroeide teennagels en een teruggeslagen grote teen.

Ernstige misvormingen van organen komen vaak voor en komen meestal in combinatie voor: hart- en nierafwijkingen, verkeerde vouwing (malrotatie) van de darm, verklevingen van het peritoneum (mesenterium commune), een occlusie van de slokdarm (oesofageale atresie) en nog veel meer.

Vanwege deze misvormingen is het sterftecijfer ongeveer 50% binnen de eerste 4 dagen, slechts ongeveer 5-10% leeft langer dan een jaar. Overleven tot in de volwassenheid is de absolute uitzondering.In ieder geval is een verstandelijke beperking erg uitgesproken en kan niet praten, zijn bedlegerig en incontinent, dus volledig afhankelijk van hulp van buitenaf.

Lees voor meer informatie over trisomie 18 ook ons gedetailleerde artikel over het onderwerp:

Trisomie 18 (Edwards-syndroom)
Trisomie 18 bij het ongeboren kind

Trisomie X

Trisomie X is de meest onopvallende vorm van numerieke chromosomale aberratie, het uiterlijk van de getroffenen, die logischerwijs allemaal vrouwelijk zijn, verschilt niet veel van andere vrouwen. Sommige zijn opvallend omdat ze bijzonder lang zijn en ietwat "dikke" gelaatstrekken hebben. Geestelijke ontwikkeling kan ook grotendeels normaal zijn, variërend van normale borderline tot milde mentale handicap.

Dit intelligentietekort is echter iets ernstiger dan bij de andere trisomieën van de geslachtschromosomen (XXY en XYY). Met een frequentie van 1: 1000 is het eigenlijk niet zo zeldzaam, maar aangezien de trisomie meestal niet gepaard gaat met klinisch significante symptomen, zal de meerderheid van de vrouwen met de ziekte waarschijnlijk nooit hun hele leven gediagnosticeerd worden.

Dragers worden veelal bij toeval ontdekt tijdens een gezinsonderzoek of tijdens prenatale diagnostiek. De vruchtbaarheid kan iets afnemen en het aantal geslachtschromosoomafwijkingen in de volgende generatie kan lichtjes toenemen, zodat erfelijkheidsadvies wordt aanbevolen als u kinderen wilt hebben.

Net als bij de andere trisomieën, ontwikkelt trisomie X zich meestal als een vrije trisomie, d.w.z. als gevolg van een gebrek aan deling (non-disjunctie) van de zusterchromatiden. Ook hier ontstaat het meestal tijdens de rijping van de moederlijke eicellen, hoewel de kans toeneemt met de leeftijd.

Fragile X-syndroom

Fragile X-syndroom of Martin Bell-syndroom heeft de voorkeur bij mannen, omdat ze maar één X-chromosoom hebben en daarom meer worden beïnvloed door de verandering.

Het komt voor met een frequentie van 1: 1250 onder de mannelijke levendgeborenen in één jaar, waardoor het de meest voorkomende vorm van niet-specifieke mentale retardatie is, d.w.z. alle mentale handicaps die niet kunnen worden beschreven door een speciaal syndroom met typische symptomen.

Het fragiele-X-syndroom kan meestal ook voorkomen bij meisjes in een ietwat zwakkere vorm, wat te wijten is aan het per ongeluk inactiveren van een van de X-chromosomen. Hoe hoger het aandeel van het uitgeschakelde gezonde X-chromosoom, hoe sterker de symptomen.

Meestal zijn vrouwen echter drager van de premutatie, die nog geen klinische symptomen veroorzaakt, maar de kans op volledige mutatie bij hun zonen enorm vergroot. In zeer zeldzame gevallen kunnen mannen ook drager zijn van de premutatie, die ze dan alleen kunnen doorgeven aan dochters die echter meestal klinisch gezond zijn (Sherman-paradox).

Het syndroom wordt veroorzaakt door een extreem verhoogd aantal CGG-tripletten (een bepaalde basensequentie) in het FMR-gen (fragile-site-mental-retardation); in plaats van 10-50 kopieën, de premutatie 50-200, wanneer volledig ontwikkeld 200-2000 exemplaren.

Onder de lichtmicroscoop lijkt dit op een breuk in de lange arm, waaraan het syndroom zijn naam te danken heeft. Dit leidt tot de deactivering van het aangetaste gen, wat op zijn beurt de symptomen veroorzaakt.

Getroffenen vertonen een vertraagde ontwikkeling van spraak en beweging en kunnen gedragsproblemen vertonen die kunnen leiden tot hyperactiviteit, maar ook tot autisme.Puur externe afwijkingen (tekenen van dysmorfisme) zijn een lang gezicht met een prominente kin en uitstekende oren. Bij de puberteit worden de testikels vaak sterk vergroot (macroorchidia) en worden de gelaatstrekken grover. Er is een lichte stapeling van psychische afwijkingen en een bijzonder vroege menopauze bij vrouwelijke dragers van de premutatie.

Wat is een chromosoomanalyse?

Chromosoomanalyse is een proces in de cytogenetica waarmee numerieke of structurele chromosoomafwijkingen kunnen worden opgespoord.

Een dergelijke analyse zou bijvoorbeeld worden gebruikt als een chromosomaal syndroom onmiddellijk wordt vermoed, d.w.z. bij misvormingen (dysmorfismen) of verstandelijke beperkingen (retardatie), maar ook bij onvruchtbaarheid, regelmatige miskramen (abortussen) en ook bij bepaalde kankers (bijvoorbeeld lymfomen) of leukemie).

Hiervoor zijn meestal lymfocyten nodig, een speciaal type immuuncel die wordt verkregen uit het bloed van de patiënt. Omdat op deze manier slechts een relatief kleine hoeveelheid kan worden verkregen, worden de cellen gestimuleerd tot delen met fytohemagglutinine en kunnen de lymfocyten vervolgens in het laboratorium worden gekweekt.

In sommige gevallen worden in plaats daarvan monsters (biopsieën) van de huid of het ruggenmerg genomen en wordt een vergelijkbare procedure gebruikt. Het doel is om zoveel mogelijk DNA-materiaal te verkrijgen dat zich momenteel midden in de celdeling bevindt. In de metafase zijn alle chromosomen op één niveau ongeveer in het midden van de cel gerangschikt, zodat ze in de volgende stap, de anafase, naar de tegenoverliggende zijden (polen) van de cel kunnen worden getrokken.

Op dit moment zijn de chromosomen bijzonder dicht opeengepakt (sterk gecondenseerd). Het spilgif colchicine wordt toegevoegd, wat precies werkt in deze fase van de celcyclus, zodat de metafasechromosomen zich ophopen. Ze worden vervolgens geïsoleerd en gekleurd met behulp van speciale kleuringsmethoden.

De meest voorkomende is GTG-banding, waarbij de chromosomen worden behandeld met trypsine, een spijsverteringsenzym, en het pigment Giemsa. De bijzonder dicht opeengepakte gebieden en de gebieden die rijk zijn aan adenine en thymine worden donker weergegeven.

De resulterende G-banden zijn kenmerkend voor elk chromosoom en worden, in vereenvoudigde termen, beschouwd als de regio's met minder genen. Een foto van de chromosomen die op deze manier worden gekleurd, wordt gemaakt met een duizendvoudige vergroting en er wordt een karyogram gemaakt met behulp van een computerprogramma. Naast het bandenpatroon worden de grootte van het chromosoom en de positie van de centromeer gebruikt om de chromosomen dienovereenkomstig te rangschikken. Er zijn ook andere methoden voor het aanbrengen van banden die zeer verschillende voordelen kunnen hebben.